永樂元年，朱棣即位，解縉主持編纂了《永樂大典》，永樂二年，他官至內(nèi)閣首輔，這也是他一生之中最為得意的時候。但沒過多久，就再次被貶。

他一生為國，但下場卻很凄慘，他和楊士奇有些相同，都敢于諫言，二人都因支持朱高熾做太子，因而得罪了漢王朱高煦，紛紛遭到朱高煦的陷害。

朱棣寵愛朱高煦，因此多次聽信讒言，將他們二人押入昭獄，或許是楊士奇進言更加靈活一點，也或許是解縉沒有楊士奇那么受朱棣重視。